Quelles sont les perspectives de l’immunothérapie ?

Immunothérapie : du 19e siècle à aujourd’hui

De l’ancêtre de l’ immunothérapie avec la « toxine de Coley » datant du 19e siècle, à l’instillation intra vésicale du BCG contre les rechutes du cancer de la vessie, aux premières stratégies thérapeutiques dans les années 1990 : l’immunothérapie se développe depuis des siècles. Le premier inhibiteur de point de contrôle fut mis sur le marché il y a plus de 10 ans maintenant. La recherche avance donc et évolue en continu. Aujourd’hui, l’objectif premier reste de comprendre, d’identifier et de décrire les mécanismes de l’immunité antitumorale afin de pouvoir développer de nouveaux médicaments d’immunothérapie. Ces dernières années, de nouveaux récepteurs inhibiteurs et activateurs des cellules immunitaires ont été découverts.

Différentes équipes de recherche en immunothérapie

Plusieurs équipes de recherche travaillent sur les traitements d’immunothérapie. Certaines équipes se penchent plutôt sur les chimiokines, c’est-à-dire des molécules qui conduisent les cellules immunitaires vers les tumeurs et les tissus inflammatoires.

D’autres, travaillent sur les lymphocytes T CD4, des types de globules blancs qui vont aider, par la libération des molécules messagères à détruire les cellules tumorales.

Enfin, d’autres études sont dirigées sur les cellules Natural Killer (NK), des lymphocytes du système immunitaire innés qui vont anéantir les cellules cancéreuses et celles infectées.

Les immunomodulateurs

Par ailleurs, 3 nouveaux « checkpoint » ou point de contrôle, c’est-à-dire des protéines qui permettent au système immunitaire de se défendre et de bloquer les voies d’inhibition aux cellules tumorales, sont actuellement testés.

La protéine LAG-3 : constitue un checkpoint immunitaire et contribue au développement tumoral. Les chercheurs testent, ainsi, l’efficacité d’un anticorps anti- LAG-3 sur des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique. Ce point de contrôle est également testé en association avec d’autres, comme le PD-1/PD-L1, par exemple.

La protéine TIGIT : inhibiteur exprimé sur les cellules T, les lymphocytes T activés et les cellules NK. Lorsque l’on active ce checkpoint, les cellules tumorales ne sont plus reconnues. On tente, ainsi, de développer un anticorps anti-TIGIT en monothérapie ou en association avec un anti-PD-1, dans le cas du cancer du poumon à petites cellules par exemple.

La protéine anti-NKG2A : est testée sur des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules avancé. Les résultats pré-cliniques ont montré que cet anticorps reconnait la protéine HLA-E qui protège les cellules tumorales de leur destruction par les cellules immunitaires. Le développement d’un anti-NKG2A va donc permettre aux cellules NK et aux lymphocytes T de répondre aux cellules cancéreuses. Il est également testé en association avec l’anti-PD-L1 et l’anti CD73.

Que peut apporter la combinaison d’un autre traitement à l’immunothérapie ?

Les immunothérapies anticancéreuses ont transformé la prise en charge des cancers. Outre leur efficacité seule, elles sont également testées en association à d’autres traitements, avec des mécanismes d’actions proches ou complémentaires pour évaluer les bénéfices dans la prise en charge des patients.

Les scientifiques mènent actuellement des études sur l’utilisation de l’immunothérapie en association dans tous types de tumeurs. De nombreux essais sont en cours, par exemple :

• avant une intervention chirurgicale dans certains cancers du poumon ;
• en combinaison avec une thérapie ciblée dans certains cancers du rein et mélanomes ;
• en association à la chimiothérapie dans certains cancers de la vessie, de la sphère ORL et des poumons.

Grâce à ce travail de recherche, des associations de traitements sont utilisées pour combattre certains cancers, tels que le cancer du poumon, du rein, de l’ovaire ou encore de la sphère ORL.

A ce jour, l’immunothérapie ne peut être proposée qu’à certains patients, dans le cadre de certains types de cancer. L’efficacité de l’immunothérapie n’est avérée que sur une minorité de patients. En effet, tous les patients ne répondent pas aux traitements d’immunothérapie et c’est pour cela que les recherches se poursuivent.

Des associations de biomarqueurs pour prédire la réponse à l’immunothérapie

En effet, les chercheurs travaillent sur l’identification des patients les plus à même de bénéficier d’un traitement par immunothérapie. Pour ce faire, il est nécessaire d’identifier des caractéristiques biologiques dont la présence ou l’absence permettrait d’anticiper les résultats du ou des traitements. On parle de biomarqueurs qui peuvent être détectés et quantifiés par des tests de biologie moléculaire.

Les chercheurs étudient la valeur pronostique de chaque biomarqueur, mais aussi de différentes associations de biomarqueurs pour identifier le plus finement possible les patients susceptibles de répondre positivement à un traitement d’immunothérapie.

L’Intelligence Artificielle commence également à être utilisée afin de prédire la réponse d’un patient aux immunomodulateurs et donc prévoir l’efficacité de l’immunothérapie ciblant les checkpoints PD-1 et PD-L1, chez un patient.
D’autres études s’attachent plutôt à prédire la réponse d’un patient au traitement d’immunothérapie en fonction des bactéries recensées dans sa flore intestinale.

Outre ce travail d’identification et de validation, l’autre enjeu est que les techniques de détection soient standardisées et utilisées en routine sur les échantillons de tissus tumoraux dès la pose du diagnostic.

Enfin, les recherches portent également sur la mise à disposition d’autres immunothérapies telles que les anticorps bispécifiques, le transfert adoptif de cellules ou encore la vaccination anti- tumorale.

Vaccins thérapeutiques

Une équipe de l’Inserm est en phase d’essais cliniques d’un vaccin sur des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules stade métastatique. Ce vaccin, appelé UCPVax est composé de fragments de la protéine télomérase fortement exprimée par les cellules cancéreuses et injecté dans le sang. Pour l’instant, on assiste dans 80% des cas après 3 injections, à une réponse immunitaire et 50% d’entre elles ont vu leur survie s’allonger.

L’immunothérapie à des stades précoces

Aujourd’hui, l’immunothérapie est utilisée principalement à des stades avancés. Pourtant, l’immunothérapie pourrait être utilisée à des stades précoces de cancer, en néoadjuvant. L’essai NICHE-2 a pu prouver son efficacité, en utilisant l’immunothérapie avant une opération chirurgicale afin de réduire la taille de la tumeur. Le test fut réalisé sur des patients atteints d’un cancer colorectal non traité avant chirurgie. En effet, sur 107 patients testés, pour 95% d’entre eux la tumeur a diminué de plus de la moitié de sa taille d’origine et pour les 2/3 des patients, leur tumeur primaire a complètement disparu. La survie de ces patients, à 3 ans du traitement, continue d’être étudiée.
L’immunothérapie néoadjuvante (IN) demande que la réaction immunitaire soit plus forte que celle adjuvante, car elle a lieu lorsque les cellules tumorales sont davantage présentes.

Durant le congrès annuel de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) de juin 2023, un séminaire sur « La promesse de l’immunothérapie néoadjuvante dans le traitement des tumeurs solides » s’est tenu et des experts du Netherlands Cancer Institute ont évoqué l’intérêt de l’IN sur les tumeurs solides et en particulier sur les mélanomes de stade III.

Les résultats préliminaires de l’essai BELLINI en sont également un exemple. L’utilisation d’une IN pour des patientes atteintes d’un cancer du sein triple négatif qui présentaient une réponse radiologique partielle, a permis d’obtenir une réponse complète ou quasi complète après quelques semaines d’IN. Et cela, sans chimiothérapie et après chirurgie.

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